Frecuencias de portadores de enfermedades. ¿Cómo se calculan?

Cuando se diseña un panel de Carrier Screening, un factor importante a la hora de decidir qué enfermedades incluir son las frecuencias de portadores. Las sociedades científicas recomiendan que solo se analicen, tanto en pacientes como en donantes, aquellas enfermedades que son más prevalentes en la población y, por lo tanto, existe un riesgo mayor de tener descendencia afectada si no se realizan análisis genéticos. Ahora bien, ¿Cómo se determinan estas frecuencias?

De entrada, la frecuencia de portadores de una enfermedad se definiría como la proporción de individuos de la población general que son portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en un gen o genes determinados que pueden causar aquella enfermedad. Para calcular la frecuencia de portadores se pueden emplear dos estrategias, que nos darán la “frecuencia de portadores estimada” y la “frecuencia de portadores observada”.

Para obtener la frecuencia de portadores estimada en la población general, se hace un cálculo a partir del número de individuos afectados en la población, usando la ley que establecieron Hardy y Weinberg (ley de H-W). Esta ley denomina p y q la frecuencia de un alelo normal y de un alelo mutado, respectivamente. Asimismo, en el caso de las enfermedades recesivas, se puede denominar la frecuencia de afectados como q2, la frecuencia de individuos sanos portadores como 2pq y la frecuencia de individuos sanos con los dos alelos normales como p2. La ley de H-W establece también que la suma de estos 3 factores siempre es 1: es decir, p2+2pq+q2=1. Por lo tanto, si se sabe la frecuencia de afectados de una enfermedad recesiva en la población general, mediante esta fórmula se puede determinar el valor de p y q y, por lo tanto, calcular la frecuencia de portadores sanos en la población general (2pq). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esta ley tiene limitaciones dado que asume que no hay selección natural, que no se producen mutaciones de novo y que no hay migraciones. Además de estas limitaciones implícitas de la ley de H-W, hay muchos factores que pueden influir en nuestro cálculo de la frecuencia de portadores estimada, como por ejemplo:

• Existencia de más de un gen causante de una enfermedad. A veces hay enfermedades que pueden ser debidas a alteraciones en distintos genes que causan un fenotipo muy parecido, lo que puede provocar que no se diagnostique genéticamente los pacientes y, por lo tanto, cuando se calcula la frecuencia de afectados en la población general, este número no sea acurado porque no se asigna a cada gen los casos que le corresponden.
• Enfermedades con una forma leve. Si una enfermedad puede cursar con diferentes grados de gravedad, es posible que parte de los afectados no lleguen a ser diagnosticados de la enfermedad, lo que lleva a que el número total de individuos afectados en la población se infraestime y, por lo tanto, la frecuencia de portadores estimada en la población también sea menor a la real.
• Enfermedades cuyo curso es tan grave que parte de los afectados mueran al nacer provocando abortos en estadios más o menos tempranos.
• Inexistencia de bases de datos generales que nos permitan hacer un recuento exacto de personas afectadas. En muchos casos, los pacientes son diagnosticados correctamente por su médico, pero al no existir un registro global no es posible obtener un número exacto de afectados.

Otra forma de calcular las frecuencias de portadores, que no depende de poder realizar un buen recuento de afectados en la población general ni de las asunciones de ley de H-W, es realizar estudios genéticos de cribado en un número elevado de individuos de la población general sana. Luego se tiene que realizar para cada uno una curación manual de las variantes identificadas; es decir, se tiene que decidir, mediante herramientas como búsquedas bibliográficas, estudios funcionales, y predictores, cuales de las variantes encontradas son patogénicas o probablemente patogénicas (y, por lo tanto, pueden causar la enfermedad). De esta forma se obtendrá la frecuencia de portadores observada. Este método también tiene sus limitaciones, como podrían ser:

• Variantes de significado incierto. La mayoría de personas son portadoras de cambios en su ADN que con la información disponible en la actualidad no es posible determinar si pueden llevar a enfermedad (patogénicas) o no.
• Grupo de individuos analizados. Si se seleccionan individuos al azar, es posible que haya alguna población que esté infrarepresentada. Si una enfermedad es especialmente prevalente en una población y en el grupo de personas analizadas hay pocos individuos de aquella población, se obtendrá una frecuencia observada que será menor de la real. Así mismo, si la proporción de individuos de una población en el grupo es superior a la proporción de individuos de aquella población en la población general, la frecuencia de portadores observada será mayor a la real.

En conclusión, cada uno de los métodos tiene sus ventajas e inconvenientes, por lo que no hay un método que sea mejor que el otro. Sin embargo, se espera que a medida que la ciencia y los métodos diagnósticos vayan avanzando, se puedan solventar las limitaciones del análisis para frecuencias observadas, de forma que se pueda calcular más acuradamente las frecuencias de portadores reales en la población general y en poblaciones específicas.