Enfermedades monogénicas, ¿qué son y como se heredan?

Las enfermedades monogénicas se dan a causa de alteraciones en los genes, que son unidades estructurales que codifican para las proteínas y otras moléculas necesarias para hacer funcionar nuestro organismo. La mayoría de nuestros genes se encuentran en el núcleo de las células organizados en forma de cromosomas. Las personas tenemos 23 pares de cromosomas, 22 autosómicos (idénticos en ambos géneros) y 1 par de cromosomas sexuales (que varían según el género, XX en las mujeres y XY en los hombres). Cada cromosoma que forma el par de cromosomas es heredado de un progenitor Además del ADN nuclear, nuestras células también tienen ADN dentro de los orgánulos denominados mitocondrias. Las mitocondrias se heredan exclusivamente de la madre, por lo que todo el material genético que hay dentro de ellas proviene también de la madre.

A grandes rasgos, las enfermedades monogénicas pueden dividirse según el tipo de herencia. Así, encontramos los diferentes tipos según si el gen causante se encuentra en un autosoma, en un cromosoma sexual o bien en el ADN mitocondrial.

Las enfermedades autosómicas recesivas son aquellas en las que para mostrar síntomas de la enfermedad es necesario que la persona herede las dos copias del gen alteradas. Es decir, ambos progenitores deben tener una copia normal del gen en uno de los cromosomas y una copia alterada en el otro. Suelen ser enfermedades “escondidas”, sin historia familiar, puesto que los portadores de una copia sana, como los progenitores comentados, no suelen mostrar síntomas de la enfermedad al mantener la copia normal la función del gen. Una de las enfermedades más conocidas con este tipo de herencia es la Fibrosis Quística.

Dentro de las enfermedades autosómicas recesivas hay un subtipo de herencia denominado herencia digénica: en este caso, para mostrar la enfermedad no es necesario que la persona presente las dos copias de un mismo gen alteradas, sino que es suficiente con que presente una copia alterada de cada uno de los genes que conforman el par digénico. Por ejemplo, en el caso de los genes CDH23 y PCDH15, relacionados con Síndrome de Usher y sordera, una persona que sea portadora de una sola copia alterada de cada uno de los genes puede mostrar síntomas de la enfermedad, aunque también conserve una copia sana del gen CDH23 y una copia sana del gen PCDH15.

En el caso de las enfermedades autosómicas dominantes para mostrar síntomas es suficiente con heredar una sola copia alterada del gen. Dicha copia puede provenir de cualquiera de los dos progenitores, que por lo general también suele estar afectado. Si un progenitor está afectado de una enfermedad con herencia autosómica dominante, el 50% de sus hijos e hijas heredarán la copia del gen alterada y, en consecuencia, estarán afectados por la misma enfermedad. Debido a su gravedad, este tipo de enfermedades no suelen ser heredadas de los padres, normalmente son causadas por alteraciones de novo, es decir, se generan en los gametos o en el embrión en las primeras fases de su desarrollo. Una de las enfermedades más conocidas con este tipo de herencia es la acondroplasia (enanismo).

Por lo que respecta a los genes empaquetados en los cromosomas sexuales, las enfermedades más comunes son las enfermedades con herencia ligada al X recesiva. En este tipo de enfermedades, es necesario que la persona herede todas sus copias del cromosoma X alteradas. En el caso de los hombres, que solo tienen una copia del cromosoma X, mostrarán síntomas si heredan una copia del cromosoma X con el gen alterado. Esta copia alterada se heredará de la madre dado que el padre aportará el cromosoma Y. Por esta misma razón los hombres afectados no pueden transmitir estas enfermedades a sus hijos varones. En el caso de las mujeres, a diferencia de los hombres, dado que presentan 2 cromosomas X, por lo general, para que muestren síntomas es necesario que hereden una copia alterada de ambos progenitores. Sin embargo, al darse un fenómeno de inactivación del cromosoma X que no se da en autosomas, algunas mujeres pueden mostrar síntomas con una sola copia alterada. Según el grado de inactivación del cromosoma X sano, los síntomas suelen ser más o menos graves, siendo normalmente más leves que los síntomas presentados por hombres. Una de las enfermedades más conocidas con este tipo de herencia es la Hemofilia A y B.

Las enfermedades ligadas al cromosoma X también pueden tener herencia ligada al X dominante. En estas enfermedades, para que la persona muestre síntomas de la enfermedad es suficiente con que presente una copia del cromosoma X con el gen alterado Como en el caso de las enfermedades autosómicas dominantes, este tipo de enfermedades se dan a menudo a causa de una mutación de novo. Sin embargo, también pueden transmitirse entre generaciones. Las mujeres afectadas transmitirán la enfermedad al 50% de su descendencia. Este tipo de enfermedades suelen ser letales en hombres, ya que no disponen de ninguna copia sana del gen afectado y los síntomas se agravan considerablemente. La Incontinencia pigmentaria sería una enfermedad con este tipo de herencia.

Finalmente, existen las enfermedades con herencia mitocondrial, causadas por alteraciones genes que se encuentran en el ADN de las mitocondrias. Dado que se heredan únicamente mitocondrias de las madres, dichas enfermedades solo se transmiten de madres a hijos/as. Cabe destacar que dentro de cada célula tenemos muchas mitocondrias y no todas tienen porqué ser portadoras de la enfermedad, por lo que dependiendo de la proporción de mitocondrias alteradas que se hereden se mostrarán síntomas de la enfermedad con mayor o menor gravedad o incluso pueden no mostrarse síntomas. Una de las enfermedades más conocidas con este tipo de herencia es la Neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Por último, también existen alteraciones que pueden implicar que la persona tenga predisposición a desarrollar una enfermedad, aunque el hecho de ser portador de una copia alterada del gen no implica que el paciente esté afectado. Éste sería el caso de algunos genes relacionados con cáncer, como por ejemplo BRCA1: entre el 55 y el 72% de las mujeres portadoras de una variante patogénica en dicho gen desarrollan cáncer de mama a lo largo de su vida. Es decir, ser portadoras de una variante en este gen hace que sea mucho más probable que muestren la enfermedad, aunque no todas llegarán a mostrarla. Dado que ser portador de variantes en estos genes confiere predisposición, pero no una certeza de enfermedad, estas enfermedades pueden ser transmitidas de padres portadores sin síntomas a hijos afectados. Los síntomas suelen aparecer en edad adulta, por lo que no se puede descartar la influencia de factores ambientales.

Existen otros tipos de herencia de enfermedades por causa genética como la herencia ligada al cromosoma Y o la herencia pseudoautosómica, siendo estas extremadamente raras.