¿Qué criterios seguir al realizar un diseño de panel de Carrier Screening?

Cuando se diseña un panel de enfermedades para hacer Carrier Screening con fines reproductivos, hay mucha diversidad: no todos los paneles analizan las mismas enfermedades ni el mismo número de genes. Esto nos lleva a la pregunta: ¿Qué criterios son importantes cuando se diseña un panel de Carrier Screening?

Debido a la dificultad de establecer qué criterios tener en cuenta al seleccionar qué enfermedades deberían incluirse, varias sociedades científicas han realizado recomendaciones para abordar este tema. Existen múltiples sociedades científicas que se han pronunciado sobre este tema pero por su relevancia en nuestro país, repasaremos las recomendaciones emitidas por la Sociedad Española de Fertilidad (SEF), la European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) y el American College of Medical Genetics (ACMG).

En el caso de la SEF en 2019 publicó sus guías de “Cribado genético en donación de gametos”. En dichas guías proponen que se incluyan enfermedades hereditarias autosómicas o con herencia ligada al cromosoma X recesivas, que sean prevalentes en la población y que cursen con un fenotipo grave. También enfermedades crónicas, severas y/o progresivas con afectación sensorial, motora o intelectual, y con un fenotipo claramente establecido.

Aunque con menos detalle, la ESHRE en sus recomendaciones de principios de 2021 “The ethics of preconception expanded carrier screening in patients seeking assisted reproduction” estableció la importancia que los paneles de test de portadores con fines reproductivos se limitaran a enfermedades recesivas, graves, congénitas y de aparición temprana.

Finalmente, el ACMG recomendó en un inicio incluir en el cribado aquellas enfermedades que sean graves, prevalentes, que haya una relación clara entre genotipo y fenotipo y que haya disponibilidad de test prenatales y opciones reproductivas. Recientemente, en 2022, concretaron estas recomendaciones y en el artículo “Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)” establecieron un sistema de niveles según la frecuencia de portadores recomendando un punto de corta según la frecuencia estimada de portadores, según el cual recomiendan que se analicen las enfermedades cuya frecuencia de portadores es igual o superior a 1/200. En el caso de las enfermedades ligadas al X recomiendan incluir todas aquellas cuya frecuencia de portadores sea igual o superior a 1/40000.

Como podemos observar, los criterios de inclusión de enfermedades no son completamente cerrados, dejando lugar a interpretación de cada laboratorio qué enfermedades se consideran graves o qué sistemas afectados son relevantes a la hora de establecer esta gravedad o la precocidad de la edad de aparición. Del mismo modo, las frecuencias de portadores estimadas, no son precisas excepto en algunas enfermedades para sociedades concretas por lo que incluso con las recomendaciones recientes del ACMG, es difícil determinar qué enfermedades cumplen con el punto de corte establecido.

Una vez seleccionadas las enfermedades y genes a analizar, es necesario determinar qué variantes se deben informar debido a que no todas las variantes identificadas tienen relevancia clínica para determinar el riesgo de descendencia afectada.

Según las guías emitidas por la SEF (con recomendaciones similares de la ESHRE y el ACMG), deberían informarse solo las variantes de significado biológico claro, es decir, descritas como patogénicas o probablemente patogénicas. Esto incluiría también variantes que, aunque no hayan sido descritas previamente en pacientes, por su tipología sea posible predecir que afectarán a la función de la proteína (variantes truncantes y variantes que alteren el splicing). Además, se deben analizar las variantes de distribución panétnica, evitando así omitir el estudio de variantes según el grupo étnico determinado por el paciente. A la vez, se deben excluir de los informes de resultados las variantes de significado incierto (sin evidencias clínicas sobre su efecto patogénico) o con variabilidad en su expresión y penetrancia incompleta, así como las variantes de factores de riesgo (variantes que solo confieren un aumento del riesgo a desarrollar una enfermedad).